郑华国 http://www.pfzhiliao.com/引言
第一届京师论坛第二期于年9月26日下午顺利举办。本次论坛以“病例为引导的甲状腺癌规范化诊治”为主题，采用病例分享的形式进行多学科会诊式学术讨论，并有幸请到了4位业内大咖作为学术主持引导讨论。京师论坛第二期中，多位讲者分享了有关甲状腺肿瘤的罕见病例。讲者、专家及线上观众的交流互动充分体现了甲状腺癌多学科联合规范化诊治的理念，更加体现了MDT团队在甲状腺癌管理中的重要性。书院将以系列备忘录的形式，提炼京师论坛精彩内容以飨读者。
病例1——甲状腺淋巴瘤病例探讨
女性、48岁，主诉“甲状腺肿物4年，进行性呼吸困难半月”
现病史：4年前甲状腺肿物约鸡蛋大小，无其他不适，曾“优甲乐”治疗。后肿物逐渐增大。-11-9医院超声：桥本氏甲状腺炎合并气管周围淋巴结肿大，右叶前后径3.9cm，左叶3.2cm，气管周淋巴结大者1.1cm，结构尚清。半月前出现呼吸困难，未特殊治疗，近4-5天呼吸困难加重，9小时前患者突然出现窒息，意识丧失，于年8月6医院行气管插管，呼吸机辅助通气，于年8月6医院普外科。
既往史：年发现干燥综合症病史，曾口服甲泼尼龙、吗替麦考酚酯分散片、茴三硫片治疗1年，现患者平时仍自觉有口干、眼部干燥、无泪。年自身免疫性肝炎，（转氨酶最高），口服熊去氧胆酸保肝治疗，曾经产后出血的输血病史，下肢静脉曲张手术史，无烟酒嗜好，无家族遗传病史，育有1子1女体健，绝经1年余。
辅助检查：
-2-5颈部CT：甲状腺弥漫性肿大，密度减低，约8*7*5cm大小，气管明显变窄。符合弥漫性甲状腺肿伴右叶钙化表现。
-8-7甲状腺功能：TG-Ab，TPO-Ab升高；
治疗方案：
-8-7，医院，全麻行双侧甲状腺次全切除术
术中见：双侧甲状腺弥漫性肿大，约20*20cm，周围肌肉、淋巴脂肪组织水肿严重，没有明显界限，包绕气管，侵及食管。行甲状腺右叶次全切除，保护右侧喉返神经及甲状旁腺，同法行左叶次全切除，肿瘤突向气管后方，与食管分界不清，术中请耳鼻喉科会诊，肿瘤无界限，行姑息性肿瘤切除，左侧旁腺未明确。术后患者出现体温升高，引流为脓性分泌物。
-8-15，医院，术后第8天，全麻行颈部清创引流＋气管切开术
术中见：颈部创面、气管、食管表面脓苔，第4-6气管环左侧壁及后壁可见瘘口，约1.5cm，食管前壁一瘘口，约1.5cm，周围附着坏死及肿瘤组织。请耳鼻喉科会诊，于第7-9气管环纵行切开做气管切开并与皮肤造瘘，留置引流，关闭切口。
换药后感染控制。
术后病理：
-8-13，术后病理：（左、右叶）符合结外黏膜相关淋巴组织边缘性区B细胞淋巴瘤
文献回顾
流行病学：原发性甲状腺淋巴瘤(primarythyroidlymphoma,PTL)是一种罕见的甲状腺恶性肿瘤，约占所有甲状腺恶性病变的0.5%~5%，所有结外淋巴瘤的3%.
病因：不明确，桥本甲状腺炎（HT）患者的PTL发病率是正常人群的40~80倍,60%~90%甚至更多的PTL同时伴有HT，有学者提出HT→低级别MALT→大细胞淋巴瘤的演进过程。
PTL几乎均是B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤（50%），MALT（20%），两者混合型。
诊断：FNA细胞学诊断阳性率低（25-50%），空心针穿刺活检（CNB）组织学阳性率高，有学者提出对怀疑PTL的患者CNB可作为首选。
超声特征：
PTL分为结节型、弥漫型和两者混合型
结节型表现为边界较清、密度均匀的实性结节，肿块后方回声增强较为常见，少有钙化、出血、坏死及囊变。
弥漫型表现为单侧或双侧甲状腺弥漫性增大。左右侧往往不对称，边界不清，内部回声减低，粗糙不均，低回声病灶内部夹杂多种形态的中高回声，如线状、网格状、云团状。
医院头颈外科诊治原发性甲状腺淋巴瘤的经验总结：
-1至-5，共29例就诊于我院并病理确诊为PTL的患者；男女比例为1∶6.25，中位确诊年龄为57岁(48~66岁)，起病到确诊的中位时间为7个月。
临床表现：69.0%以颈部肿物为首诊症状，其中75.0%为6个月内颈部肿物肿大迅速，65.5%表现出吞咽困难的压迫症状，31.0%出现呼吸困难——甲状腺肿物短期内迅速增大并伴有局部压迫症状，是原发甲状腺淋巴瘤的特征性临床表现。
术前诊断：12例患者术前接受了FNAB，其中7例(58.3%)的病理结果为可疑淋巴瘤，无确定诊断患者。
治疗方面：所有29例患者均接受了手术，14例患者接受了甲状腺活检术，8例患者接受了甲状腺活检+气管切开术，2例患者接受了甲状腺全切除术，2例患者接受了甲状腺全切除及气管切开手术，另有3例患者进行了甲状腺腺叶及肿物切除术。
随访：中位随访时间为27个月，2年OS率为93.1%
其他研究：日本学者对例局限性（I／II期）的PTL患者研究显示弥漫大B细胞淋巴瘤和MALT患者的5年无事件生存率为73%和89%（WatanabeN,etal.BrJHaematol,.）
问题一：
术前检查需包括哪些？
甲状腺淋巴瘤超声上看甲状腺体积较大，桥本氏炎背景下很难准确判断。未分化癌多数会出现占位性表现，淋巴瘤多表现为弥漫性改变，无明确占位，比桥本甲状腺炎信号更为杂乱，建议术前进行穿刺。
根据患者术前影像学检查，还应该进行术前穿刺以明确病理类型，指导下一步治疗方案。建议行PET-CT进行全身状况评估。
影像学检查常表现为甲状腺弥漫性肿大，与桥本鉴别困难，但相关抗体可以进行鉴别。另外PET-CT会有独特优势，可以明确全身其他部位有无病变，有助于鉴别诊断。
问题二：
治疗方案如何选择？
细针穿刺难以诊断，建议行粗针穿刺，如明确为淋巴瘤，则立即转往内科行化疗，多数患者对CHOP方案反应敏感，预后较好。针对甲状腺淋巴瘤手术治疗无法根治。
对于巨大甲状腺肿者，若穿刺提示淋巴瘤，须与内科医师协商进行化疗，因该手术风险较大，且受益小。
CT需要仔细阅片，该患者肿瘤下极达胸骨上窝层面，普通气管切开可能很难执行。
甲状腺淋巴瘤多发展较快，许多患者急诊就诊。对于巨大甲状腺肿患者伴严重呼吸困难者，可先行峡部切除+高位气管造瘘，以改善呼吸困难，另完善病理诊断，仅峡部组织可满足病理诊断需求。
甲状腺淋巴瘤多为非霍奇金淋巴瘤，常常单纯化疗不够，还需要结合放疗。这类患者若发生气管食管瘘一般很难愈合，可行局部转瓣修复，但多数无法一次性完成修复效果，需要多期修复。门诊对患者进行评估的时候，平躺取活检组织的时候必须先进行口咽部评估，部分淋巴瘤患者累及口咽，口咽肿胀的情况下平躺活检有可能导致气道阻塞，危及患者性命。治疗前评估很重要，若明确甲状腺淋巴瘤的诊断，还是以内科治疗为主，辅助激素控制疾病发展。这些特殊的病例需要注意多科会诊综合治疗的重要性，为患者制定合理的个体化治疗方案。
病例2——透明细胞型甲状腺乳头状癌病例探讨
流行病学：甲状腺肿瘤WHO分类中，透明细胞亚型是一种甲状腺乳头状癌的罕见亚型，约占甲状腺癌的0.1%。女性更为多见。由于报道的病例数较少，循证医学证据不足，无法判断其对于预后的作用。
病理特点：以胞质透明的细胞为主(75%)，可能是由于糖原、脂质、黏液、甲状腺球蛋白、其他囊泡或扩张的线粒体蓄积所致。各种组织学类型的甲状腺肿瘤均可发生透明细胞改变，其发生机制不尽相同，包括胞质内小泡(线粒体、内质网或Golgi体来源)的出现和糖原、脂质、甲状腺球蛋白或黏液的堆积。
鉴别诊断：
需要与容易发生透明细胞改变的疾病进行鉴别：嗜酸细胞性肿瘤，滤泡性腺瘤和滤泡癌(通常是因为线粒体或粗面内质网来源的小泡造成的)、乳头状癌(通常由糖原蓄积而成)、未分化癌(也是糖原过多的结果)，极少数情况下髓样癌也能发生透明细胞改变。
甲状腺肿瘤出现全部或部分透明细胞时可有以下4种情况：原发滤泡性肿瘤、透明细胞型髓样癌、甲状旁腺肿瘤和肾细胞癌甲状腺转移癌，以及其他部位透明细胞癌转移癌（胰腺、肾上腺）
鉴别诊断要点：透明细胞型髓样癌和甲状旁腺肿瘤可通过免疫组化标记Ctn和甲状旁腺激素排除，联合应用肾透明细胞癌标记(Rcc,CD10,EMA,Vimentin)和甲状腺标记(TTF-1,TG)可以将其余两种肿瘤鉴别。
经验：
虽然目前透明细胞型甲状腺乳头状癌预后相关性不明确，就目前已有数据不能除外其存在预后不良的可能。然而，多数患者多是通过术后病理才明确诊断该亚型，预后多与患者就诊时肿瘤表现的侵袭性相关。部分患者按术前评估行单侧腺叶切除，术后病理考虑透明细胞亚型甲状腺乳头状癌，后未行补充全切，这部分患者随访也未见明显复发率升高的倾向。
问题一：
甲状腺原发的和甲状腺继发转移性的病变病理如何区别？
透明细胞多是一个形态学的描述，无明确的定位指向。透明细胞癌多数来源于肾、卵巢，形态以及生物学行为有自己的特点。透明细胞亚型甲状腺乳头状癌比较罕见，属于甲状腺乳头状癌的一种亚型，在大分类中仍然归属于甲状腺乳头状癌，形态学大致表现还是符合乳头状癌特征的，只是存在透明细胞的成分。对于预后的影响尚不明确，而其他罕见亚型，比如高细胞亚型目前认为是与不良预后相关的。甲状腺透明细胞癌和肾透明细胞癌的具体形态不一致，并且可通过相关的标志物进行免疫组化进行鉴别，比如CD10，CK-7，TTF-1等。
问题二：
该病理类型碘治疗是否有效？
该病理类型预后相对较差，碘治疗作用有限，可病理查相关标志物。建议病理科加做NIS表达检测，若为阴性可不行碘治疗。碘治疗是双刃剑，每次碘治疗前都刺激TSH升高，对病灶可能存在刺激作用，若碘治疗无效却反复碘治疗，有加速肿瘤进展的可能，这样做得不偿失。因此建议每次治疗后都应该进行充分评估，评估Tg水平，评估治疗有效性，动态肿瘤风险评估，评估后再决定是否进行再一次碘治疗。
问题三：
最新版的分期中被膜外侵犯分为镜下和肉眼，两者在分期上存在明显区别，而在临床上如何区别？
就我们经验总结而言，我们通过术中探查所见会有一个初步判断，最后结合病理诊断。举例来说，肿物累及周围结构，比如带状肌，往往为求安全界我们会连同肿瘤切除粘连的带状肌。由于肉眼所见的“粘连”既可能是肿瘤侵犯导致，也可能是炎性渗出或者穿刺后改变所致，因此我们需要结合术后病理。术后病理中也明确报告见横纹肌浸润，则认为属于大体受侵，分级为T3。但病理报告侵犯被膜、或被膜外纤维脂肪组织，则说明术中见到的粘连并不是侵犯肌肉，只属于镜下被膜外侵犯，分级为T1。
病理和临床结合是非常重要的，因为临床观察和病理检查都是疾病诊治关键的环节，单一视角是很难看见疾病全貌的。有些疾病侵犯范围广或者侵犯重要结构，由于分化型甲状腺癌多数惰性的特征，有时为求保证患者更好的生活质量，有可能无法做到R0切除。这样的情况下，侵犯的结构可能并不在病理中显示，导致分期的不准确。病理是诊断的金标准，结合临床实际情况才能更好地对疾病进行全面的评估。
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