免疫检查点抑制剂目前在肺癌用的比较多，数据相对来说比较成熟，那么今天我就跟大家分享一下，免疫检查点抑制剂治疗过程中出现的一些不良反应以及我们的处理经验。
首先，对于患者来说，最关心的问题是出现的某个症状到底是不是免疫治疗的不良反应呢，它有多严重呢，需要停免疫治疗吗？
其次，对于医生来说，需要快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应以及鉴别诊断、不良反应的严重程度，掌握好处理不良反应的用药和停止免疫药物的指证，还需要知道这些哪些不良反应是自己就可以解决的，哪些是需要专科医生的协助会诊。
第一部分
我想用天平这个模型再跟大家讲一下免疫检查点抑制剂治疗与不良反应的关系。免疫检查点抑制剂目前用于临床的有三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，今天讲的免疫检查点抑制剂相关的不良反应主要是这三种药物产生的。
这是我做的一个简单示意图，最左边这张图呢说明的是人体正常的免疫系统的状态。我们的免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量制约，一种力量是抑制免疫系统，一种力量是激活免疫系统，只用当两种力量均衡的情况下，人体的免疫系统才能正常。其实我们可以简单地理解成：人体免疫系统不是越强越好，要处于一种平衡状态才是最合适的，如果免疫抑制，那么就可能会出现肿瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫过度激活，人体免疫细胞反而会攻击我们自身器官，产生诸如类风湿性关节炎、狼疮、肌炎等自身免疫病。所以，我们人体的免疫系统既不要出现免疫缺陷，让“外敌”-肿瘤有可乘之机；也不要过强攻击自己的组织从而导致产生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尴尬局面。
而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫，但是在治疗过过程中出现矫枉过正的情况，导致免疫系统又过度激活，造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官，这就出现了相应的不良反应。
以上就是免疫检查点抑制剂治疗和不良反应产生的机制，更通俗一点免疫检查点抑制剂产生的不良反应其实就是免疫过度激活造成的，那么过度激活表现有哪些？目前研究的可能的机制有：1、体内免疫细胞过度活跃；2、促进炎症的细胞因子增多，3、自身免疫抗体增多。可能还有其他更复杂的免疫机制导致人体的免疫系统过度激活，在杀死肿瘤的同时攻击自己正常的组织。
那么如果在免疫检查点抑制剂治疗中出现相关不良反应怎么办呢？我们就要通过各种免疫抑制剂药物再抑制一下人体免疫系统，把过度激活的状态纠正过来，重新调整天平。目前临床上用的比较多的免疫抑制剂有：
（一）激素类：这是一类广谱的免疫抑制剂，抑制人体的细胞免疫和体液免疫，常用的有口服类药物醋酸泼尼松片，静脉的有甲强龙，注意用药期间高血糖、高血压、骨质疏松、溃疡等副作用。
（二）细胞毒类药物：可以抑制T细胞的增殖，常见的药物有霉酚酸酯类（用的比较多的是骁悉），还有甲氨蝶呤、环磷酰胺，但是后两种副作用比较大，一般会在关节炎、肾损伤的时候使用，常见的不良反应有骨髓抑制，诱发感染。
（三）钙调磷酸酶抑制剂：主要是抑制T细胞活化因子IL-2，使T细胞功能丧失，这类药物相对来说副作用比较小，但是需要检测药物浓度。医院检测不了药物浓度，也就限制了这些药物的使用。
（四）生物制剂类：直接抑制细胞因子和整合素，有英夫利西单抗抑制TNF-a,新型药物维多珠单抗，抑制整合素受体，抑制免疫细胞活性，因为肠道粘膜炎症的时候，免疫细胞异常活跃，分泌的细胞因子增多,导致肠粘膜炎症损伤，所以如果免疫相关性肠炎当用激素不好，可以首先考虑联合这类药物。还有一类是直接抑制T细胞的抗体，常用的有抗胸腺细胞球蛋白，直接抑制胸腺产生的T细胞，抑制免疫作用很强，一般只用与非常难控制、比较凶险的不良反应，比如心肌炎。
一般来说绝大多数免疫相关的不良反应通过激素治疗效果就非常好，比较重的不良反应需要再联合1-2种免疫抑制剂。
特殊人群用药的问题：现在免疫检查点抑制剂用药门槛越来越低了，医院在用药前没有对特殊人群进行筛查就直接用药，需引起我们注意。
1.自身免疫病患者：前面我们讲到免疫检查点抑制剂不良反应和自身免疫病发病机制是一样的，自身免疫病是可以累及全身各个器官的疾病，如类风湿性关节炎、重症肌无力，狼疮、银屑病、溃疡型结肠炎等，这类人群使用免疫检查点治疗可能加重病情，甚至危及生命（如重症肌无力患者）。肿瘤合并自身免疫病的人不是完全不能用免疫检查点抑制剂，但用药的话一定要密切监测，在用免疫药物之前尽量能把激素用药减到最低。但是一些比较重的，可能会危及生命的自身免疫病，比如重症肌无力，就尽量就不要用了。
2.骨髓、器官移植患者：这类病人用免疫检查点抑制剂效果可能也不会太好，同时增加器官排斥的风险。
3.肝炎患者：我国是乙肝大国，肿瘤合并肝炎的病人很多，但是通常不影响他们使用免疫检查点抑制剂。用药过程中肝脏毒性会比正常人高一点点，但是大部分处理后都能缓解。对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA低于IU/ml后再开始免疫检查点抑制剂治疗。HBVDNA定量不高，但HBsAg（+）和/或HBcAb（+），也推荐在第一次用免疫检查点抑制剂使用前先给予抗病毒治疗（恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体；对于合并丙肝感染者，无需在免疫检查点抑制剂s治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-DNA水平。
4.更换免疫检查点抑制剂的患者：一般不建议患者更换免疫检查点抑制剂药物，比如之前用PD-1单抗，再换成CTLA-4药物，疗效不会有太大改变，但发生不良反应的风险确增加了。
5.老年患者：研究表明小于70岁和大于70岁患者，不良反应谱和发生率相当，但是考虑到老年患者别的影响死亡因素较多，不建议使用CTLA-4或者联合治疗。
6.免疫接种患者：治疗过程中可以使用灭活疫苗，如果流感疫苗、宫颈癌疫苗、乙肝疫苗可以接种，不能接种活疫苗。注射疫苗前先咨询一下疫苗的类型。
7.一般情况较差的患者：ECOG评分大于2，发生不良反应的风险更大，慎用。妊娠患者禁用，艾滋病携带者也慎用。
第二部分
下面跟大家讲一下免疫检查点抑制剂相关不良反应一些共同的特点：
1、不同免疫检查点抑制剂产生的不良反应谱不同
CTLA-4——肠炎、垂体炎、皮肤更常见；
PD-1抑制剂——免疫性肺炎、肌肉、关节痛、甲减更常见。
2、同一个免疫抑制剂作用于不同的肿瘤时候产生的毒性谱也不同
不管是不同的免疫检查点抑制剂也好，不同的癌种也好，我们会发现其实攻击最多的总是那几个器官，不管外面如何风云变幻，其实免疫检查点抑制剂始终有自己特别钟情的器官。我们再回顾一下不良反应产生的机制：1、体内免疫细胞过度活跃；2、促进炎症的细胞因子增多，3、自身免疫抗体增多。那么根据这些机制，我们其实可以推测出除了肿瘤外，免疫检查点抑制剂最喜欢攻击人体的哪些重要器官。
首先，是免疫细胞比较多，也就是免疫反应最活跃的地方，大家知道是哪些器官吗？
提示一下，就是那些与外界环境密切接触的一些开放性器官，因为他们要随时随刻要对抗外来侵入物，所以免疫反应比较活跃。
对，就是我们的皮肤和黏膜丰富的消化道、呼吸道，因为皮肤和黏膜是抵抗外来微生物感染的重要屏障，免疫反应非常活跃。
所以说我们的皮肤、消化道（肠道的淋巴组织异常丰富）、肺是非常容易受到免疫检查点抑制剂攻击的器官。不仅仅是免疫检查点抑制剂、自身免疫病、风湿病最喜欢攻击的也是这些器官。
免疫检查点抑制剂可以导致自身免疫抗体增多，那么增多的这些抗体去哪里了呢?他们会在全身血液中游走，会沉积到人体的各个器官，那么他们也有特别喜欢的一些器官，比如内分泌系统，肌肉和骨骼还有我们强大具有代谢和免疫功能的肝脏（种类丰富的免疫细胞，而且是产生各种免疫球蛋白的器官）和肾脏（抗原抗体复合物最喜欢沉积的器官）。
还有一些有特殊癖好的，到心脏、血液系统、神经系统、眼部聚集，从而产生了一些比较少见的不良反应。
不知道这样解释，大家能不能记住最容易出现免疫检查点抑制剂相关不良反应的器官？根据每个器官的功能，我们就能很快推测出相关不良反应的症状，告诉大家这些，是希望我们的病友和医生能够更系统更全面地理解和记忆免疫检查点抑制剂都能产生哪些不良反应。仅仅知道临床实验报道的几种常见的不良反应是远远不够的。
跟大家举个例子，我们有个外地肺腺癌患者，用了两周期顺铂+培美曲塞联合K药（Pembrolizumab）治疗后，突然出现双眼睑下垂、颈部活动受限，肌酸激酶飙到多，因为疫情期间来不了北京，给我们打电话咨询，我们考虑是免疫相关的肌肉损伤可能合并重症肌无力，这个不良反应如果继续发展会很严重的，一旦累及呼吸肌，随时会危机生命。我们医院静脉甲强龙冲击，可医院认为这个不良反应比较棘手，医院愿意接收他的。没办法，我们只好让他口服大量激素，一周后这个病人症状很快就缓解了。
我们也知道肺癌相关的免疫不良反应中，肺炎、甲减比较多，发现比较容易了，但是一些少见的不良反应发生的猝不及防，捉摸不定、每天都在刷新我们的认识。因为免疫检查点抑制剂治疗刚在国内获批不久，而且免疫检查点抑制剂药物使用门槛越来越低，很多医生对处理不良反应的认识和处理经验不足，所以对于患者和医生来说，及时发现这些不太常见的可能会危及生命的不良反应还是非常重要的。后面我会分系统分器官，依次跟大家讲一下可能会出现的不良反应，加深大家印象。
3、不同不良反应出现的时间不同，大部分可逆
免疫检查点抑制剂不良反应可出现在治疗开始时、期间、结束后的任何时间，但大多在免疫检查点抑制剂治疗开始3个月之内，所以任何时候不能对不良反应的检测和评估放松警惕。
4、真实世界例不良反应的发生率要比临床研究和文献报道的发生率高很多
第三部分
一、皮肤毒性
下面开始分系统、按照发生率从高到低的顺序跟大家讲一下每个系统可能出现的不良反应的症状及处理方法。首先我们先看一下发生率最高的皮肤相关的不良反应，皮肤相关不良反应一般是出现比较早的，大部分在治疗的前几天或者前几周，也有延迟出现的。大多数反应比较轻，严重的不良反应非常罕见。
皮肤相关不良反应主要的临床表现有斑丘疹和瘙痒，还有水疱。
斑丘疹是最常见的皮肤不良反应，可能伴有瘙痒，根据皮疹的范围大小分级，如果皮疹面积小于10%定为1级，不需要停免疫检查点抑制剂，可以用点儿润肤膏，局部涂抹激素类的药膏或者口服抗组胺药物，开瑞坦、开思婷类的药物。面积10%-30%定为2级，2级的治疗CSCO指南和ESMO指南有一点儿区别，CSCO指南建议暂停治疗，而ESMO指南建议如果皮疹面积10-30%但症状很轻，可以继续免疫检查点抑制剂治疗。2级的治疗一般需要外用激素及口服激素、抗组胺药物干预治疗。面积大于30%定为3-4级，这时候需要停止免疫检查点抑制剂治疗，我们一般建议患者直接去皮肤科门诊，皮肤科会在外用和口服激素的基础上，联合几种抗组胺的药物治疗，控制不好，再加上其他一些免疫抑制剂。
免疫治疗的不良反应也需要分级，通过临床表现和指标进行分级来判断这些不良反应的严重程度。比如在皮肤相关的不良反应中，通常用皮疹占体表面积百分比来评估。那么这个怎么评估呢？我们一般是根据烧伤面积评估方法来判断的，下面跟大家说两种评估方法，第一个方法是用我们自己的手掌量，自己的一只手掌面积大约占全身体表面积的1%。适合小面积皮疹测量。
那么对于大片的皮疹应该怎么测量的？也是烧伤面积9分法。头面颈各占3%，双手、双前臂、双上臂分别5、6、7，躯干前后各占13%，根据这个计算皮疹面积。
我们科使用免疫检查点抑制剂大约有7年了，到现在还没碰见一例3级以上皮肤不良反应，皮肤不良反应虽然很多见，但是大家也不要过于焦虑，因为很重的皮肤不良反应停止治疗的非常少见。
第二个症状-瘙痒感评估主观性就比较大了，一般来说轻微的瘙痒，外用激素类药膏，口服抗组胺药物就可以，但在这里提醒大家，不管几级不良反应，我们还是要去皮肤科门诊咨询买药，避免用错了药。如果出现非常强烈广泛的瘙痒，皮肤都抓破了，考虑先暂停免疫检查点抑制剂，使用激素类药膏，口服抗组胺药物治疗后恢复到1级后再继续使用免疫检查点抑制剂。如果瘙痒症状非常强烈严重影响生活，先暂停免疫检查点抑制剂治疗，这时候一定要请皮肤科帮忙解决了。
第三个症状，也是比较严重的一种皮肤不良反应，皮肤出现大疱和脱皮，类似于这两幅图的表现，这种如果不及时处理，再发展就会合并感染，严重时危及生命。当出现第三种皮肤损伤的时候，也不要为难肿瘤科医生了，第一时间去皮肤科就诊，这种肯定需要激素冲击和外用药物，还要加强皮肤护理，防止感染的对症治疗。一般来说对于斑丘疹或者瘙痒的患者，只要症状能恢复至≤1级时，都可以考虑再次使用免疫检查点抑制剂。但是出现第三个这种严重的威胁生命的水疱性疾病，表皮坏死松解症和DRESS，考虑永久停用免疫检查点抑制剂。这就需要我们医生和患者及时发现，及时干预。
现在临床研究发现，出现皮肤相关不良反应往往预示着PD-1治疗有效，我们科也出现过2-3例2级皮疹的患者，治疗效果都很好，有一例患者直接CR，也就是临床治愈了。
但请注意的是，现在有些患者用药还是很拼的，看到治疗效果不错，出现皮肤不良反应，但生怕使用激素会影响免疫治疗效果，于是放任不良反应自由发展，可能就会出现不可挽回的后果，大家一定要做到早发现、早处理。
还有一种特殊的皮肤不良反应——皮肤血管瘤，这个不良反应大部分是使用恒瑞的卡瑞利珠单抗。皮肤血管瘤大部分都是单发，主要是观察、预防感染，不用激素类治疗，用恒瑞PD-1抗体的患者多注意一下。
二、胃肠道毒性
讲完皮肤部分，接下来讲容易受到攻击且与外界密切接触的消化道和呼吸道的不良反应。
胃肠道不良反应主要表现是腹泻/结肠炎，是非常常见的不良反应。CTLA-4抑制剂的胃肠道不良反应发生率要远远高于PD-1/PD-L1抑制剂，出现在治疗的任意时，而PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应一般出现在用药后的3个月。
大多数患者病变在比较靠下的乙状结肠和直肠，累及胃和小肠比较罕见，结肠镜多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成。主要表现为腹泻，还可出现腹痛、大便带血和黏液、发热等症状，少部分患者可能会合并口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）以及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现。
如果腹泻次数小于4次/天，没有腹痛、大便带血这些症状的，属于轻度1级不良反应，因为很多患者都是化疗联合免疫治疗，化疗本身也可以引起腹泻，治疗过程中感染也会引起腹泻，当患者出现腹泻的症状，我们首先除外感染因素，对症止泻治疗观察看看。大部分一般对症支持也能好转，不需要停免疫检查点抑制剂治疗。
如果腹泻次数4-6次/天，伴有腹痛、大便带血、带粘液这些症状的，属于2级不良反应。
如果腹泻次数大于7次/天,伴有剧烈腹痛、大便带血、带粘液这些症状的，属于3级不良反应，当患者出现脱水、休克、肠穿孔这些危机生命的症状时属于最终的4级不良反应。
对于免疫治疗相关肠炎的病人，我们的处理经验是，先除外感染性病因，对症支持1-2天，如果没有好转，就开始经验性用激素治疗，2级肠炎先暂停免疫检查点抑制剂治疗，静脉激素1mg/kg/d用2-3天，如果症状未缓解，增加到2mg/kg/d（如果有需要明确病因，再做肠镜下活检）。3级-4级，静脉激素2mg/kg/d，观察2-3天效果不好，联合别的免疫抑制剂，英夫利西单抗或者维多珠单抗。
大部分免疫相关性肠炎单药激素治疗均能够得到很好控制。目前我们科和消化科用免疫检查点抑制剂后出现肠炎基本都是2级以下，3级的很少见，对单药激素效果都非常好，目前还没有用过别的免疫抑制剂的病例。
停药指证：出现1级不良反应，继续免疫检查点抑制剂治疗，2-3级不良反应先暂停免疫检查点抑制剂治疗，等症状缓解后考虑重新免疫检查点抑制剂治疗，4级不良反应要永久性停药。
肠炎激素减停的问题：口服激素0.5mg-1mg/kg/d，一般最大量60mg,静脉一般1-2mg/kg/d剂量，根据患者的症状，缓解后3-7天开始减量，差不多每周减10%，治疗时间至少大于4周，一般6-8周彻底减停。在家口服药的患者，一定要注意，看到症状缓解，也不能突然停药，要逐步减量，慢慢停药。
三、肺毒性
免疫相关性肺炎是危及生命的严重的不良反应。一般发生在治疗后的2-3个月，处理起来要比肠炎更积极一些。由于免疫相关性肺炎来势汹汹，进展很快，所以患者和医生还是要迅速诊断，及时停药，以免错过最佳治疗时机。
肺癌病人，肺炎报道小于5%，但是实际上肺炎的发生率要远远高于这个比率，有报道能达到20-40%。免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、活动耐量下降，咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），但是大约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。诊断的主要依据是胸部CT，多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，需要和炎症鉴别。
建议患者用免疫检查点抑制剂之前拍一个胸部CT，作为基线评估，肺癌都是常规做CT评估原发灶的，所以建议卵巢癌患者用免疫药物的时候，3-6个月做一次胸部CT检查，如果出现胸闷、气促、咳嗽这些症状，随时做胸部CT。
根据患者的症状和CT的情况判断轻中重度，我们处理经验是，一旦发现患者肺上有可疑病变，轻度的患者会先暂时观察，检查感染性指标，先经验性抗生素治疗，3-4周再拍CT评估。有的患者直接就表现出呼吸急促、咳嗽症状，CT病变范围大于25%，这种属于2级，2级病人直接就停免疫检查点抑制剂药物，经验性抗生素治疗联合激素治疗。有的患者发现就已经3级（有临床症状+胸部病变大于50%），有的是2级控制不佳进展，发展到3-4级，治疗还是比较困难，尽快开始经验性抗生素治疗联合大剂量激素冲击48h，如果没有改善，再联合丙种免疫球蛋白或者其他的免疫抑制剂治疗。免疫相关性肺炎患者大部分对激素有效，但是有15%-30%患者对激素没有反应，导致这部分患者预后比较差。我们科碰见过好几例，有一例死于免疫相关性肺炎。所以对肺炎的处理一定要积极一些。
肺炎患者激素的减量方法，起始剂量（1-2mg/kg/d）激素起效后（48h-72h），继续维持原剂量使用至7d-14d，然后才开始逐步减量，每两周减20%，控制整体疗程至少要4周以上，6周-8周减停完。
免疫相关性肺炎治疗后再次挑战免疫检查点抑制剂问题：如果这个病人前期免疫检查点抑制剂取得完全缓解者而且治疗周期也差不多够了，建议不再用药，观察即可；如果前期疾病进展，肯定不再考虑接受免疫检查点抑制剂治疗；前期免疫检查点抑制剂获得部分缓解或疾病稳定者，但治疗周期还不足的，可考虑再挑战。
初发免疫相关性肺炎：对于1级-2级，激素治疗敏感者，考虑再挑战；部分3级，激素治疗敏感且恢复良好者，考虑再挑战。如果再次挑战，我们一般选择原药，尽量不换药。
四、内分泌系统毒性
下面说一下免疫检查点抑制剂喜欢攻击的器官。首先第一个最容易受到攻击的就是人体的内分泌系统。大家可能对皮肤、肠道、肺都能有一个感官的认识，对内分泌系统很难有一个直观的印象。那么我们先简单了解一下内分泌家族。
内分泌系统就是分泌荷尔蒙（激素）的器官，这个图给我展示的是内分泌系统主要的器官。有下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胸腺以及分泌胰岛素的胰腺。而且内分泌系统是一个等级森严的系统，荷尔蒙是通风报信的通讯兵，分派多少通讯兵去下方干活，都要听从上级统一安排。
内分泌系统还有一个特别重要的等级组织，就是这个图展示给我们的。下丘脑是最高指挥官，指挥基层指挥官-垂体，垂体接受上级命令后，才会分泌促激素往下面的执行靶器官下达任务。免疫检查点抑制剂最容易攻击执行官甲状腺、也可以攻击肾上腺、性腺，有的直接摧毁这些执行官的上级-垂体。内分泌系统最常见的免疫相关性内分泌毒性反应是：甲状腺功能异常（表现为甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进）和垂体炎（指挥官受损后会导致导致垂体功能减退，出现中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能减退、中枢性性腺功能减退症）。其他免疫相关性内分泌疾病相对少见，比如原发性肾上腺功能减退、I型糖尿病、特发性餐后低血糖等。
在开始免疫检查点抑制剂治疗前，建议患者完善甲功、血糖（空腹葡萄糖、糖化血红蛋白）、肾上腺功能（8am促肾上腺皮质激素ACTH和皮质醇，必要时加测4pm和12am的ACTH和皮质醇，了解激素节律变化）检查。
先说一下发生率最高的一个靶器官：甲状腺。
甲状腺功能异常的发生概率大约为6-20%，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进。一般在治疗后1个月出现。
如果在治疗过程中出现淡漠、乏力、虚胖、便秘、嗜睡等症状，首先考虑甲减的可能，甲功检查表现为TSH升高、FT4降低。有一些患者没有症状，是规律复查时候发现的TSH、FT4异常，那么TSH在4-10之间，可观察，如果TSH大于10,可以开始甲状腺素替代治疗。有临床症状的甲减，建议甲状腺素替代治疗。
需要注意的是，单纯甲减的患者不需要停免疫检查点抑制剂治疗，每4周检测一次甲功，甲状腺素替代治疗即可，不需要糖皮质激素治疗。但是这里需要跟因为垂体炎导致的中枢性甲减（垂体损伤导致的甲减）相鉴别。
当出现多吃多喝还不长肉、烦躁心悸的时候，要考虑可能出现甲状腺功能亢进，甲功表现为FT4升高、TSH降低，促甲状腺受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶（TPO）可能也会出现异常，通常免疫相关性甲亢呈自限性（可以自己缓解），甚至后期或转变为甲状腺功能减低。因此，甲亢亚急性起以观察为主，不需要药物治疗。对于有心悸、心慌的患者，可以给予β受体阻滞剂（倍他洛克等药物）控制症状；每3-4周复查甲功；一旦出现甲低，可以行甲状腺激素替代治疗。出现甲亢，我们一般也不停药，除非出现比较严重的甲亢毒症，威胁生命。
总结：出现甲减和甲亢不需要停止免疫检查点抑制剂治疗，也不需要糖皮质激素治疗。定期检测甲功，甲减患者要注意除外中枢性甲减后可行甲状腺素替代治疗。
第二个下级靶腺体是肾上腺，不良反应发生率很低，但是我们至少了解一下这种不良反应会出现什么症状。肾上腺是非常重要的一个内分泌器官，肾上腺像一个鸡蛋一样，蛋清相当于肾上腺皮质，分泌我们熟悉的糖皮质激素，还有醛固酮（保钠排钾、升血压激素）还有性激素，蛋黄相当于肾上腺髓质，分泌肾上腺素（升压激素）。如果免疫检查点抑制剂导致肾上腺功能不全，那么这些激素分泌都会减少，特别是糖皮质激素和醛固酮，出现哪些症状呢？想想我们一般用糖皮质激素治疗厌食、腹泻，因为它可以促进胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲、促进消化，同时由于对蛋白质代谢的影响，胃粘液分泌减少，可诱发或加重溃疡，引发一些副作用。所以如果缺乏了，就会出现乏力、厌食、恶心，腹泻。
糖皮质激素减少会减弱了对促黑素细胞激素及ACTH的负反馈抑制作用，引起促黑素细胞激素和促肾上腺皮质激素过度分泌，可使皮肤变黑，皮肤色素沉着。
糖皮质激素减少会导致低血糖，糖皮质激素是体内重要的胰岛素拮抗激素，糖皮质激素增高可增加胰岛素抵抗和影响骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，抑制脂肪细胞对葡萄糖的摄取，此外还可以直接抑制胰岛B细胞的功能，使胰岛素分泌减少，最终使得血糖升高。
醛固酮及肾上腺素分泌减少会出出现体位性低血压、眩晕、昏厥，甚至发生休克。
如果出现这些症状，一定要想到评估肾上腺功能（ACTH和皮质醇激素）。大家想想，这个器官影响了这么多重要激素的产生，还是要谨慎一些。确诊后先暂停免疫检查点抑制剂治疗，请内分泌科会诊给予激素替代治疗。
第三个比较容易出现的不良反应是这个等级组织的中级指挥官垂体受到损伤，在CTLA-4抗体治疗的患者中比较多见，一般在治疗后8-9周出现，PD-1抗体治疗后10-24周发生。
我们知道垂体是肾上腺、甲状腺、和性腺的指挥官，如果垂体受损伤，那下游的这些靶腺功能都不能正常，所以出现的症状也会比较重，所以垂体损伤导致的甲减叫中枢性甲减（也有中枢性肾上腺功能减退等）。如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果。而且临床症状也不是很典型，很多时候可能误诊，有个别的地方的病人，用完免疫药物后出现不明原因的发热、头痛，非常不典型的症状，医院，也没有确诊，最后经过彻底排查，才发现时垂体炎的问题，这个病人差点死于这个并发症，幸好及时发现了。如果出现无法解释的持续头痛或视觉障碍、乏力、发热，尽快完善促激素检测和靶腺体功能以及垂体MRI确诊，同时要暂停免疫检查点抑制剂治疗，用激素冲击治疗及激素替代治疗。内分泌系统出现的不良反应，除了垂体炎需要糖皮质激素处理外，别的不良反应都是激素替代治疗及对症治疗。
再说一下内分泌系统另外一个重要的腺体-胰岛，作用是分泌胰岛素，是调节血糖的腺体。大家应该都知道肿瘤患者在治疗过程中因为会用到糖皮质激素，所以血糖会有波动，一般停止治疗后，血糖会恢复，如果持续存在，稍微给一些降糖药物也能恢复。
可能每次治疗大家都会麻痹大意，以为这就是激素引起的血糖升高，过几天就会好了。因此会忽略对血糖的检测。其实，我们发现在化疗和免疫治疗联合治疗的时候，有些病人血糖升高比单纯化疗的时候更高，而且不好控制。可能的原因是免疫沉积物对胰岛的损伤，轻者造成我们的胰岛素分泌异常，出现II型糖尿病，重者直接使得整个胰岛功能完全丧失，胰岛素彻底不分泌了，就会成为I型糖尿病。
我们有个病人，没有糖尿病、血糖一直很正常，在使用O药18个周期后，突然出现空腹血糖升高，多尿、口渴、体重下降、恶心、呕吐，去医院检查已经出现了酮症酸中毒并发症，检查了C肽和胰岛素抗体（胰岛素功能检查项目），发现胰岛素分泌几乎为零，内分泌科诊断为I型糖尿病并伴有酮症酸中毒。这种病人以后是要永久停药的。免疫检查点抑制剂导致I型糖尿病虽然不多，但是I型糖尿病很容易出现并发症，治疗尚跟II型糖尿病和类固醇糖尿病不一样，所以如果我们检测空腹血糖持续升高，或突然升高，降糖药和胰岛素效果不好的时候，要随时检测尿酮体和胰岛素功能。血糖的检测成本不高，而且非常容易操作，建议患者用药期间对血糖检测的勤一点。
五、肝脏毒性
免疫检查点抑制剂相关肝脏不良反应最常出现在首次用药后8~12周。因为治疗期间大家每个治疗周期至少查一下血常规和肝肾功能，所以肝脏不良反应比较容易发现，肝脏不良反应主要表现在转氨酶升高，也可以伴有胆红素升高，有些人可能会出现非常不特异的症状，发热、食欲减低、厌食，这些本身就是肿瘤患者就常有的症状。还有一些稍微特异一点的症状，如果皮肤发黄、尿色加深，医院查一下肝功能，是不是治疗后出现肝脏损伤。
治疗过程中出现转氨酶升高，首先我们要排除一下患者是否有肝炎病史、脂肪肝、酒精肝、有没有使用肝损伤药物（因为本身化疗期间也会有肝损伤）以前是否有自身免疫性肝炎、还有重要一点，一定要评估一下是否出现了肝转移，排除这些因素后，我们才考虑免疫相关性肝损伤。
根据转氨酶的数值进行分级，如果转氨酶值小于正常值3倍，定为轻度，我们一般是不停免疫药物，对症保肝治疗，密切观察肝功能变化。如果转氨酶值正常值3-5倍，定为中度，需要暂停一下免疫检查点抑制剂治疗，保肝治疗，密切观察肝功能变化，也可以考虑用激素，如果肝功能继续恶化，就需要尽早用激素治疗。转氨酶值大于正常值5-20倍，定为重度，要永久停免疫检查点抑制剂治疗，保肝对症治疗联合激素，密切监测肝功，如果效果不好，可以再联合1种免疫抑制剂，如他克莫司或者骁悉。还有一种情况，如果转氨酶升高大于1级，胆红素升高大于1.5倍也归到重度损伤。肝损伤有一个量化指标，所以分级相对比较容易，那么下面给大家说一个病例让大家给一个诊断和治疗方案。
一位56岁肺鳞癌男性患者，无病毒性肝炎病史，
GP+Keytruda化疗4周期。
7-10肝功能正常。
8-12肝功能：ALTIU/L(正常值0-50)、ASTIU/L(正常值0-40)直接胆红素8umol/L(正常值0-6)总胆红素19.9umol/L(正常值1.7-20)
8-13肝功能：ALTIU/L(正常值0-50)、ASTIU/L(正常值0-40)直接胆红素8umol/L(正常值0-6)总胆红素19.9umol/L(正常值1.7-20)
腹部增强CT提示未见明显占位。
排除了病毒性肝炎和肝转移情况，也不考虑化疗引起的肝脏损伤，因为化疗引起的转氨酶升高一般不会如此迅速的升高。所以我们就给他诊断了免疫相关性肝损伤。大家认为这应该算几级损伤呢？
对，属于3级肝损伤。那么三级肝损伤，应该怎么治疗呢？除了对症保肝治疗外，最重要的治疗就是激素治疗。这个患者体重75kg,按照三级激素处理剂量，应该是1-2mg/kg/d。
8-13开始初始剂量给了80mg/天甲强龙冲击治疗，隔天复查肝功能。
8-16肝功能：ALTIU/L(正常值0-50)、ASTIU/L(正常值0-40)直接胆红素8umol/L(正常值0-6)总胆红素17umol/L(正常值1.7-20)
8-23肝功能：ALT99IU/L(正常值0-50)、AST47IU/L(正常值0-40)直接胆红素6umol/L(正常值0-6)总胆红素8.3umol/L(正常值1.7-20)
8-24（第二周）甲强龙开始减量至60mg/天（每周减10%）
9-4肝功能：ALT60U/L(正常值0-50)、AST46IU/L(正常值0-40)直接胆红素4.3umol/L(正常值0-6)总胆红素5.2umol/L(正常值1.7-20)
9-4（第四周）静脉改为口服，醋酸泼尼松龙50mg/天，口服（醋酸泼尼松5毫克=甲强龙4毫克）
9-9（第五周）醋酸泼尼松龙40mg/天，口服
9-9（第六周）醋酸泼尼松龙30mg/天，口服
9-9（第七周）醋酸泼尼松龙20mg/天，口服
9-9（第八周）醋酸泼尼松龙10mg/天，口服一周，停药。
治疗期间患者血糖明显升高，给予胰岛素降糖治疗，需补充钙剂和维生素D防治骨质疏松。质子泵抑制剂（奥美拉唑）预防胃肠道反应。
这是免疫相关性肝损伤病人从诊断到治疗的整个过程，很幸运，他是激素敏感型，用激素治疗后很快就控制住了，但是不幸的是，他以后不能再用免疫检查点抑制剂治疗了。
虽然3级损伤永久停免疫检查点抑制剂还有争议，但大部分都不建议再使用了，除非这个人对激素敏感，肝损伤将至1级，而且治疗有效，但是治疗周期不够，也有重新启动的可能，但是一定要密切监测肝功能。
如果有肝转移患者，本身转氨酶就高，一般在2级肝脏毒性以内的肝功能是可以进行免疫检查点抑制剂治疗；如果出现免疫检查点抑制剂相关肝脏损伤，ALT/AST升高超过基线的50%，并持续1周以上，需永久停止免疫检查点抑制剂治疗。
六、肌肉骨骼毒性
下面说一下发生率也比较高的关节和肌肉不良反应，大部分肿瘤患者或多或少都存在肌肉骨骼症状，所以肌肉和骨骼不良反应临床试验报道比较多，未必都是真正的不良反应。
真正的免疫相关性关节不良反应出现时间为治疗后2个月-24个月不等，主要表现跟类风湿性关节炎是一样的，早期症状是早上起来时候手、足小关节僵硬，能持续30-60分钟，伴有疼痛、肿胀；再严重的话会出现关节畸形。轻者应用非甾体类抗炎药（布洛芬）或小剂量激素后即能得到缓解，重者则有可能需要联合其他免疫抑制剂治疗。如果出现比较典型的关节疼痛症状，我们一般建议他们去风湿科进一步就诊，评估一下严重程度，与肿瘤科医生共同决下一步治疗方案，一般来说关节性损伤预后比较好，一般不停止使用免疫检查点抑制剂。
与关节炎相比，免疫检查点抑制剂引起的肌炎少见。一般发生在免疫检查点抑制剂治疗的前两个月，发病比较急性。患者临床常表现为肌痛、肌无力，并可有肌酸肌酶的升高、严重时可能累及呼吸肌或心肌危及生命。少数免疫检查点抑制剂所致肌炎（包括心肌炎）患者还有可能合并出现者重症肌无力，还记得前面那个疫情期间出现不良反应的患者吗？眼睑下垂、脖子不能扭动、肌酸激酶多，我们考虑这个患者出现肌炎合并重症肌无力，这种情况处理一定要积极。
在使用免疫检查点抑制剂期间，一定要注意肌酸激酶变化和以及全身肌肉疼痛评估，如果患者仅表现为肌痛，可对症止疼治疗，可继续免疫治疗，并密切监测肌酶水平。如果肌酶出现轻至中度升高，但患者没有任何症状，可以继续观察也可以先暂停一下免疫治疗。对于中至重度肌炎的患者，建议加用糖皮质激素治疗。
第七、肾脏毒性
之前报道肾损伤发生率不太高，最近研究发现肾脏不良反应的发生率则达9.9%-29%，其实发生率也不低了。因为肾脏是免疫复合物喜欢沉积的器官。急性肾损伤一般发生在免疫检查点抑制剂治疗后数周至数月，肾小管间质性肾炎是最常见的肾脏不良反应。肾脏损伤主要的表现是肌酐的升高，因为肾功能查的比较多，很少在发展到3级以上才开始干预治疗。
因为导致肾脏损伤的因素就更复杂多样，首先一定要详细询问病史，是不是最近喝的水太少、有没有腹泻及感染等肾前性损伤、有没有吃布洛芬、芬必得非甾体抗炎药及奥美拉唑等质子泵抑制剂这样药物，肌酐轻度升高，小于正常值两倍的情况，我们一般不停免疫检查点抑制剂，先水化治疗，找原因，密切检测肾功。如果还是进行性升高，就需要请肾内科评估一下肾脏损伤程度，有没有必要肾穿明确诊断啊，什么时候要停药，什么时候需要免疫抑制剂干预治疗是关键问题。
肾内科医生和肿瘤科医生一起会诊这种肾损伤的时候，肾内科医生更倾向于保肾要让步于肿瘤治疗，因为人体有些器官比如甲状腺、肾脏没有任何功能了，替代治疗和透析治疗多可以长期维持患者生命。但肿瘤科大夫还是希望能让肾内科医生保肾，如果进入透析状态了，进一步肿瘤治疗更艰难。所以肾损伤，要根据患者免疫检查点抑制剂治疗效果，多方面综合考虑肾内科和肿瘤科会诊意见。
第八、心脏毒性
下面再跟大家说几个少见，但是很严重的不良反应。
心血管不良反应。虽然临床试验报道的引起心脏损伤的概率不大，但是致死率高达40-50%。我们在临床工作中也见了几例，肿瘤本身、化疗、免疫治疗都会引起心肌的损伤，出现心脏损伤症状。但是我们在处理过程中，更倾向于把它归到免疫相关的不良反应，治疗会很积极。已报道的不良反应包括心肌病变（心肌炎为主）、还有心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。发生时间在首次用药后15天-30天。发展非常急性或者成爆发性的，患者有胸闷、胸痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床症状，并在数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。
心内科大夫描述，免疫治疗刚开始使用的时候，对不良反应了解并不深入，有好几例心脏受损的患者去心内科就诊，当时他们并不了解这是免疫相关心肌损伤，就按照一般心肌炎治疗，患者预后非常差。后来才慢慢有了治疗经验，他们一般先会询问患者有没有免疫治疗史，经过一系列检查确诊心脏损伤后，均需要立刻停用免疫检查点抑制剂治疗，尽早给予甲强龙每日1g冲击治疗，非常大剂量的激素，持续3d-5d直到病情开始好转后减量。如24h内病情无缓解迹象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白（抑制作用非常强的抑制剂）或英夫利西单抗治疗。
高危人群可能需要格外