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年底闹得沸沸扬扬的「贺建奎事件」把基因编辑（基因疗法的策略之一）带入了公众的视野。
自从年发现了DNA的双螺旋结构，我们对遗传学的认识达到了分子的层面。从基因层面治疗疾病，一直是科学家们的梦想。经历了上个世纪90年代的狂热和低谷，人类终于在年迎来了第一个获批上市的基因疗法药物Glybera。从此，人类打开了基因疗法的大门。
从小分子、蛋白药物、核酸类药物再到基因疗法，各类药物是如何发挥作用的？他们有什么区别和特点？
为什么基因疗法如此强大却又充满争议？人类第一次有能力改写遗传密码，这是阿拉丁神灯，还是潘多拉魔盒？
本篇文章中，我们从药物发展简史和各类药物与人体的相互作用出发，去理解基因疗法的基础、现状与未来。
本文将就如下问题逐一展开：
1药物发展简史：从小分子到基因疗法
1.1各类药物以相应学科为基础
1.2不同药物的尺寸和复杂性
2各类药物的作用机制
2.1「中心法则」和两大生物学过程
2.2不同的药物作用在不同的「靶点」上
3基因疗法有多强大？
3.1SMA——群雄逐鹿，各显神通
3.2从罕见病到常见病、从治疗到预防、从健康到增强
进入正文前，分享三个结论：
药物研发经历了从小分子、蛋白药物到核酸类药物，到今天已经开启了基因疗法时代。小分子和短肽、抗体类药物作用的「靶点」是蛋白质，调节蛋白的功能；核酸类药物作用的「靶点」是mRNA，调节蛋白的表达；基因疗法药物作用的「靶点」是DNA，不仅可以改变蛋白的表达，甚至还能够可遗传地修改蛋白的编码序列。基因疗法从因果关系强的罕见病做起，将会逐步拓展到多因素常见病的治疗和管理中。
01生命科学的探索与生物技术的发展，使得开发越来越复杂的药物成为现实
▍化学、分子生物学、遗传学的发展，与各种药物的相继登场
化学和小分子药年6月份，考古人员在帕米尔高原（PamirMountain）一处距今多年的古墓遺址中发现高浓度四氢大麻酚残留物。四氢大麻酚是大麻中最主要的精神活性物质，可以让人产生愉悦感和忘记痛苦，这是人类最早吸食大麻的直接证据。
除了大麻，在几千年漫长的与疾病抗争的过程中，人们发现许多植物都具有某些特定的功效，比如金鸡纳树皮可以治疗疟疾，柳树皮可以治疗感冒发烧。这些都是「小」分子药的雏形。随着自然科学的兴起，18世纪末，人们已经可以把树皮中的一些成分分离出来，起到更好的效果。直到19世纪初，人们对物质的认识发展到分子和原子层面，于是化学这门学科就诞生了，也开启了小分子药物时代。
分子生物学和大分子药（抗体）、核酸类药物18世纪末，爱德华·琴纳给儿童接种牛痘预防天花，免疫学作为一个学科正式诞生。年，Behring和北里用白喉外毒素免疫动物时发现了抗体。年DNA双螺旋结构让人们对生命的理解达到分子层面。直到20世纪70年代，随着电子显微镜和基因重组技术的成熟，分子生物学获得了极大的促进和发展。年，Kohler和Milstein发明了杂交瘤技术，使得治疗性单克隆抗体的发现规模化，到年第一个单克隆抗体获批，大分子药（抗体）时代随之到来。随着反义寡核苷酸和RNA干扰技术的诞生，核酸类药物也登上了历史舞台。
遗传学和基因疗法从年瑞士医生米歇尔首先发现核酸，到20世纪50年代初威尔金斯和富兰克林采用X-射线衍射技术分析DNA晶体，以及沃森和克里克发现了DNA双螺旋结构并提出分子生物学「中心法则」，再到20世纪七八十年代基因重组工程技术得到发展和病毒载体出现，人类对基因的认识和研究不断加深，基因治疗的技术体系初步具备。
年，美国著名生物学家西奥多·弗里德曼等人在《科学》杂志上发表了一篇具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗能否用于人类遗传病？》，提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的问题。
从年首例基因疗法的临床试验治疗重症联合免疫缺陷病（SCID）开始，到年18岁美国男孩杰西·格尔辛格参与美国宾夕法尼亚大学基因治疗项目因多器官衰竭死亡，基因治疗的「希望肥皂泡」破裂，从此进入最黑暗和最艰难的一段时期。
经过20多年的不断探索，基因治疗终于迎来了第二个春天。年，荷兰UniQure公司的Glybera由欧盟审批通过，采用腺相关病毒（AAV）作为载体治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。作为第一个正式获批的基因治疗药物，Glybera的成功开启了基因治疗的新时代。
▍不同药物的尺寸和复杂性——与交通工具的类比
把分子到细胞按照尺寸大小排个序，最左边的是小分子，大概在几个纳米这个范围。大分子药物的尺寸比小分子大了1-2个数量级，达到20纳米左右。基因疗法目前使用最广泛的是腺相关病毒，大概和抗体的尺寸相当。其他类型的病毒载体一般都会更大一些，达到纳米左右。跟我们人体的真核细胞相比，还是小2-3个数量级。这还都是在微观层面，需要借助显微镜才能观察和研究。而到了肉眼可见的层面，比如我们能看到的一个点，就又比细胞大了约倍。
让我们用交通工具来作类比，试着理解不同药物的特点。小分子药就像自行车，它的制造和生产是最容易的。短肽类和小核酸类药物就像汽车，重量增加了不少，也复杂了不少。大分子药（抗体）就像飞机，而基因疗法使用的病毒载体就像火箭。
一般来说，越小的东西，它本身的复杂程度越低，这个容易理解。但在作用机制上和功能上，却会有不同的情况。
首先，每一种药物都有自己的适用场景，继续拿交通工具举例子，比如我们要去亲戚家串个门，骑个自行车估计是最方便快捷的，当然开车也行如果停车不是很麻烦的话，但是不可能坐飞机火箭吧。
其次，各类药物的作用机制不同，灵活性也不一样。比如，我们骑个自行车出去办事儿，可能有好几个目的地，可以很灵活的安排调整，真不想去了或者突然下雨了，回家就是了。但飞机、火箭目的地非常明确，一旦出发不能改变，除非返航迫降，那都是很大的事件了。
最后，结构上相对简单的小分子，安全性上却比不上抗体和基因疗法。比如我们都觉得坐飞机飞在天上不安全，实际上事故率飞机是最低的，是最安全的，自行车反倒可能是最不安全的。
做这个类比是想说，每种药物都有自己的特点和用武之地，不会因为出现了大分子抗体药和现在的基因疗法，小分子药就没有价值了或者可以被取代了。基因疗法虽然很热，但也无法取代抗体药或小分子药，只是作为一种新的治疗手段，确实可以解决小分子和抗体药物都很难解决的问题，就像只有火箭能把我们送出地球，去探索更为广阔的宇宙空间。这也是我们下面要讨论的问题。
02从「中心法则」和生命两大过程来理解不同药物的作用机制
▍「中心法则」和两大生物学过程
要理解这个问题，我们先来重温一下现代生物学基础——「中心法则」。「中心法则」是佛朗西斯·克里克年时就提出的，年他写了一篇文章，发表在《自然》杂志上。这个文章的核心就是一句话，「分子生物学的中心法则旨在详细说明连串信息的逐字传送。它指出遗传信息不能由蛋白质转移到蛋白质或核酸之中。」这句话非常拗口，其实就是在回答遗传信息是如何传递的这个问题。
克里克解释说，对于生物体中三类主要生物大分子：DNA、RNA和蛋白质，有9种可能的传递顺序。法则将这些顺序分为三类，3个一般性的传递（通常发生在大多数细胞中），3个特殊传递（会发生，但只在一些特定条件下发生），3个未知传递（可能不会发生）。
把这些复杂的关系，总结成下面的图，就是现在我们都很熟悉的中心法则。它诠释了生命的基础特征之一——遗传。这是生命能够稳定存在的基础。
生命实际上是非常复杂的。遗传信息经过翻译和修饰支撑起了生命体内形形色色的生物学过程，这里我们重点介绍其中两个重要的过程：信号转导和新陈代谢。
信号转导要解决生命与外界、生命自身的信号调控问题。从受精卵开始那一刻起，它怎么分化，怎么发育，如何感知和应对外界刺激、如何自我保护，以及到高等动物中出现了记忆、情感，再到衰老，都涉及到信号转导和调节。经过几亿年的进化，自然界创造出相当复杂却又十分精准的调控体系，让生命得以呈现出今天的状态、让人类得以成为一个物种。
代谢解决的是生命体与环境之间的物质和能量交换问题。生命是一个开放体系，它要维持正常运转，就需要不断地摄取物质、排出废物，就需要解决能量的产生、存储和使用等问题。
生命的物质基础就是小分子，包括最简单的氧气、二氧化碳再到糖类、氨基酸和脂类。这些物质之间的转化，涉及到大量的酶（一类能催化化学反应的蛋白质）。这些酶和小分子之间的作用机制，是生物化学的主要研究内容。
▍不同的药物作用在不同的「靶点」上
第一个问题，疾病的产生。有些疾病的原因是相对单一的，比如单基因遗传病；有些疾病的原因是相对复杂的，比如肿瘤或者代谢类疾病。
第二个问题，药物的目的就是来修正这些问题和缺陷，前提是对正常生命活动的干扰尽量小，否则可能出现副作用。如果药物带来的收益，抵不上它引起的副作用，专业领域我们会说它的治疗窗口不够，通俗一点可以认为这个药物得不偿失、没有太多价值。
以蛋白质为「靶点」的小分子、短肽和大分子抗体药
小分子、短肽和大分子抗体药一般情况下，都是通过蛋白质起作用的。于是我们说，这类药物的「靶点」是蛋白质。前面提到的信号转导和代谢这两大功能，主要是由蛋白质参与完成的。所以可以概括地说，小分子、短肽和大分子抗体药是通过影响蛋白质的功能，去干预信号转导或者代谢等过程，从而实现治疗疾病的目的。我们习惯上把这些统称为靶向药。
虽然都是以蛋白质为靶点，那小分子和短肽/抗体药有什么区别呢？
第一、由于小分子可以自由穿过细胞膜，小分子作用的靶点可以在细胞内，但是抗体和短肽主要作用在细胞膜上的蛋白或者细胞外蛋白。
第二、小分子的作用靶点主要是蛋白，这些蛋白在正常生命活动中，通常也会涉及到跟体内天然存在的小分子之间的相互作用，比如代谢相关蛋白和小分子代谢物、GPCR和小分子信号分子、激酶和小分子辅因子等。而抗体的作用靶点，通常涉及到配体-受体相互作用，也就是大家常听到的蛋白-蛋白相互作用。
从这两类药物的起源来考虑，就不难理解它们之间的差异了。最早有药物活性的小分子，比如前面提到的四氢大麻酚、奎宁、阿司匹林，本来就是一些物种的代谢产物。这些分子由蛋白质合成出来，去结合其他蛋白（可以是其他物种的）而起作用，使得该物种在进化上获得了一些优势。只是恰好在人体内，我们发现了它们的一些治疗作用和治疗窗口，因而被发展成药物。
前面提到抗体是人体免疫系统抵抗外来侵犯的武器，也是身体自我检查和纠错的机制。因为蛋白是暴露在细胞表面（包括细菌和病毒表面），最能够区分敌我和正常/异常的标志，所以就被免疫系统使用，通过抗体来识别和区分自体的、正常的蛋白，和那些入侵的、异常的蛋白，区分「自我」和「非我」。所以，抗体药物的主要靶点是膜蛋白和细胞外蛋白，主要识别模式是所谓的蛋白蛋白相互作用，又称为「表位识别」。这是整个免疫学的基础，也是抗体药的基础。
人体内，大概一共1万9千多种蛋白，目前发现大约多种蛋白（约占1/4）跟疾病相关。这其中目前已经获批的药物针对的靶点大概有近种，潜在的可成药靶点大概有多种，另外还有3千多种疾病相关蛋白被称为「不可成药」。
这些蛋白主要是在细胞内，无法用抗体去作用；也没有已知的天然存在小分子跟它们有相互作用，这使得小分子药的开发也变得很困难。当然，「不可成药」这个定义加了引号，也就意味着只能说现在还未成药。随着小分子和抗体领域技术手段的提升，我们有越来越多的手段和工具去干预这些靶点，希望这个定义被推翻，或者至少「不可成药」靶点数量越来越少。
以RNA为靶点的核酸类药物
让我们回到这个「中心法则」，前面讨论的小分子和抗体类药物的作用靶点是蛋白质，那么针对RNA的药物我们把它称为核酸类药物。这类药物之所以成为可能，是因为两个底层技术的突破，一个是年Zamecnik和Stephenson发现了寡义核苷酸，另一个是年Fire和Mello发现了所谓的RNA干扰。
有趣的是，ASO第一篇文章发表20年之后，年，第一个ASO药物获批；同样，RNA干扰技术发现20年之后的年，第一个RNAi药物获批。大概经过20年时间，一个技术从发现到成功应用于临床，使得我们第一次能够把对生命的调节系统化扩展到RNA这个层面。
我们说小分子和抗体药物跟蛋白质结合以后，会影响蛋白的某些功能，比如信号转导或者催化活性，从而起到治疗作用。但是，这种功能上的调节，通常不会直接引起蛋白本身浓度的变化（实际情况复杂且存在特例，这里高度概括），而RNA药物的作用机制恰恰就是蛋白的表达量（或表达形式）本身。
简单来说，无论是单链的DNA或RNA（ASO），还是双链的dsRNA（RNAi），它们与靶向的mRNA结合之后，将mRNA直接降解掉，或者阻碍其翻译成蛋白，或者影响其拼接而表达不同形式的蛋白。无论如何，蛋白的表达量（或者表达形式）被改变了，这就是核酸类药物的作用机制。
从核酸类药物的发展史来看，两家代表性公司都在这个领域经历了多次起起伏伏，可以说经历了至少两轮HypeCycle。
第一次是RNA靶向技术本身在人体内的验证，第二次是递送手段的突破，使得临床上找到了更好的治疗窗口。特别是最近几个重量级药物获批，使基于这类平台技术的新药开发公司受到产业和投资界的追捧。有兴趣的读者可以去阅读相关报道和综述文章。
这里，我们还是回到各种药物手段的特点和区别，通过对比来理解核酸类药物的前景和局限。
前面说过，第一个ASO药物，是年获批的Fomiversen，作为巨细胞病毒（CMV）视网膜炎的二线治疗药物。但由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，该药物在欧洲及美国分别于年及年退市。
这样的结果并不奇怪，因为本来抗病毒就是小分子最擅长的领域。但这并不妨碍核酸类药物在抗病毒领域的持续探索，无论是在年的非典，还是这次新冠，都有科学家在研究通过这项技术抑制病毒，这是后话。
另一个有名的RNAi药物，Bevasiranib，靶向VEGF的mRNA，用于治疗老年性黄斑变性（AMD）。年完成了三期临床试验，却在年停止开发。
为什么会这样？因为VEGF是个生长因子，它和受体VEGFR结合促进血管生成，而阻断这个作用最适合的药物手段是抗体。年，Genentech的Lucentis成功获批，迅速成为金标准，Bevasiranib只能黯然离场。
年对于核酸类药物是极其重要的一年，FDA先后批准了两款针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的核酸类药物。一个是Ionis公司开发的ASO药物Tegsedi，另一个是Alnylam公司研制的Onpattro，而后者是获批上市的第一款RNAi药物。
hATTR是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织所导致的。
Tegsedi和Onpattro的治疗都可以大大降低TTR蛋白水平，并使患者在神经病变和生活质量方面获得实质性改善。预期这两款药物会在定价、使用便利性、真实世界疗效和包括营销方面激烈对决，但无论结果如何，它们的成功获批无疑给行业带来了巨大的热情和希望，因为这才是核酸类药物最擅长的应用场景。
从能解决的问题上来说，核酸类药物有着不同于小分子和抗体药物的特长。但是从药物研发的角度来说，核酸类药物要冲破重重阻碍，才能真正发挥作用，这比小分子和抗体要复杂很多。
首先，不像小分子和抗体，核酸类药物在血液中不仅稳定性很差，还有免疫原性等问题。
其次，核酸类药物表面带有许多负电荷，没有穿过细胞膜的能力，但它的作用靶点是mRNA，也就是必须要进入细胞质内才能发挥作用。因此，核酸类药物的细胞内递送是个巨大挑战。
最后，核酸类药物的大规模生产和质控比抗体药物复杂，比小分子药物复杂得多，这也限制了其大规模研发和探索。这也就解释了为什么核酸类药物的发展，经历了多次HypeCycle，才达到今天这样的水平。
以mRNA为药物的新风口经历了这次新冠疫情，想必大家都对mRNA疫苗和Moderna公司不再陌生。作为美国生物医药领域IPO市值最高的独角兽公司，Moderna公司的发迹史充满传奇，非常有趣，建议大家去读一读。前面提到的开发核酸类药物的公司，以mRNA作为靶点，然而近些年涌现出来的包括Moderna在内的一些公司，选择把mRNA本身作为药物来治疗疾病。
Moderna公司其实已经在开发针对CMV和流感病毒的mRNA疫苗，只是这次突如其来的疫情，引发了人们对这个方向的极大