年9月19日至9月21日，久负盛名且具全球影响力的ESMO年会即将拉开帷幕。令人振奋的是，我国自主创新药物安罗替尼继ASCO年会大放异彩后，再现硬核实力，共计18项研究（包括2项minioral及16项e-poster）成功入选ESMO，研究覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤文肉瘤、甲状腺癌、鼻咽癌、结直肠癌、食管鳞癌、肝细胞癌、卵巢癌和宫颈癌10大领域，届时将在权威舞台闪耀中国智慧，与世界分享原研成就。
本次ESMO大会中共计有4项安罗替尼单药及联合治疗应用于肉瘤及头颈部肿瘤（甲状腺癌、鼻咽癌和尤文肉瘤）的研究成果成功入选，分别为：安罗替尼单药治疗局部晚期或转移的碘难治性分化型甲状腺癌、单药治疗复发或转移性鼻咽癌、联合伊立替康治疗尤文肉瘤和单药治疗高预后风险的甲状腺髓样癌。以下为整理研究精要，邀您共赏。
1安罗替尼治疗局部晚期或转移的碘难治性分化型甲状腺癌：一项随机、双盲、多中心II期临床研究
入选形式：LBAminioral
第一作者：中医院依荷芭丽·迟
通讯作者：中医院依荷芭丽·迟
安罗替尼是一种新型多靶点TKI，作用靶点为VEGFR，PDGFR，FGFR和c-Kit。本试验研究了安罗替尼治疗局部晚期或转移的碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的效果。
研究方法：本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验（NCT）。入组标准为：年龄18~70岁，ECOGPS评分为0~1，病理学确诊为局部晚期或转移性RAIR-DTC且具有至少一个可测量病灶，先前未应用过安罗替尼或其他VEGFR-TKI治疗。将患者随机（2：1）分为两组，分别接受安罗替尼（12mg，QD，连续2周，每3周一个治疗周期）或安慰剂治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、DCR、OS、生活质量和安全性。疾病进展后，安慰剂组中的患者可交叉至治疗组接受开放标签的安罗替尼治疗。
研究结果：本研究在年9月至年8月之间，共纳入例患者（安罗替尼组76例，安慰剂组37例）。主要研究终点的数据截止日期为年1月1日。结果表明，安罗替尼组患者的中位PFS为40.54个月（95%CI为28.29，NE），安慰剂组的中位PFS为8.38个月（95%CI为5.59，13.80）（p0.），HR=0.21（95%CI为0.12，0.37），OS尚未达到，但可以观察到安罗替尼治疗组的OS获益趋势（HR=0.57[95%CI0.29，1.12]，p=0.）。当通过两阶段估值法（Two-StageEstimationMethod）校正交叉治疗（有24例患者接受开放标签的安罗替尼治疗）带来的潜在偏倚后，OS的延长具有了显著性（HR=0.36[95%CI:0.18,0.73]，p=0.）。安罗替尼组的ORR为59.21%，安慰剂组未观察到肿瘤客观缓解（p0.）。两组的DCR分别为97.37%和78.38%（p=0.）。安罗替尼组中有26例患者需要减少剂量。最常见的治疗相关不良事件为高血压（84.21%）和手足综合征（73.68%）。
图1PFS
图2OS
图3ORR和DCR
表1疗效评估（安罗替尼对安慰剂）
表2治疗相关不良事件及药物减量
研究结论：这项研究证明了安罗替尼的有效性和安全性，安罗替尼可作为局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的治疗新选择。
2安罗替尼治疗复发或转移性鼻咽癌：一项II期研究的中期分析
入选形式：壁报
第一作者：中山大学肿瘤防治中心蔡清清
通讯作者：中山大学肿瘤防治中心蔡清清
复发或转移性鼻咽癌患者的预后较差，特别是经受过至少二线化疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者，目前对于这部分患者尚无有效的治疗方法。安罗替尼是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，可以高度选择性地结合VEGFR-2，3并抑制血管生成从而抑制肿瘤生长。本Ⅱ期临床试验旨在评估安罗替尼治疗复发和转移性鼻咽癌的安全性和有效性。
研究方法：本研究入组患者为经过至少二线化疗或靶向治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者。给予患者安罗替尼（12mg，QD，每给药2周后停药1周）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为DCR和ORR，次要研究终点为PFS和治疗相关不良事件发生率。应用RECIST1.1标准评估疗效，并通过NCI-CTCAEv5.0进行安全性评估。
研究结果：本研究自年4月至年4月期间，共纳入18例患者。中位年龄为49岁，其中女性2例（11.1%）。在给予安罗替尼治疗前，有13例（72.2%）、4例（22.2%）和1例（5.6%）患者分别接受了二、三和四线治疗，其中7例（38.9%）患者接受了PD-1单抗治疗。17例患者完成了至少一次疗效评估，其中3例PR，10例SD，4例PD（图1）,ORR为17.6%（3/17），DCR为76.5%（13/17），中位随访时间为5.4个月（95%CI：4.48-7.66），中位PFS为3.3个月（95%CI：2.47-5.59）（图2）。常见的不良事件包括血液学毒性（16.7%，3/18）、肝功能不全（11.1%，2/18）、手足综合征（50.0%，9/18）、高血压（55.6%，10/18）、慢性肾功能不全（蛋白尿，50%，9/18）、粘膜炎（61.1%，11/18）、甲状腺功能减退（50.0%，9/18）和高脂血症（22.2%，4/18）。5例患者发生了3/4级不良事件（手足综合征2例，粘膜炎3例），其中鼻咽坏死和2级鼻出血各1例。7例患者因粘膜炎及其相关疼痛（4例）、手足综合征（1例）、鼻咽坏死（1例）和鼻出血（1例）而需要降低给药剂量。
图1安罗替尼治疗复发或转移性鼻咽癌患者的靶病灶最佳变化
图2安罗替尼治疗复发或转移性鼻咽癌患者的PFS
研究结论：安罗替尼治疗复发或转移性鼻咽癌患者具有可以接受的毒性，可能成为具有良好前景的治疗选择。
3安罗替尼联合伊立替康治疗尤文肉瘤的生活质量变化动态评估和Q-TWiST分析：基于1b和2期数据的汇总研究
入选形式：壁报
第一作者：医院谢璐
通讯作者：医院郭卫
对于一线化疗后进展的晚期尤文肉瘤（EWS）患者，我们在PKUPH-EWS-02研究中探索了一项新型的联合治疗策略，即抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（aaTKIs）安罗替尼联合经典的10天伊立替康方案。该试验（N=35）的探索性研究终点为与健康相关的生活质量（HRQoL），其中成人和儿童患者的ORR分别为62%和83%，中位PFS为6.50个月（IOR，2.7-6.93）。本研究旨在评估患者QoL的动态变化，并确定该治疗方式给患者的质量调整生存（quality-adjustedsurvival）带来的获益与风险。
研究方法：本研究分别在基线、治疗第6、12、18、24周和疾病进展/停药后对患者进行生活质量评估，成人应用EORTCQLQ-C30量表，儿童和青少年应用PedsQL?3.0癌症模块量表。主要的QoL研究终点为生活质量量表评分的动态变化。通过线性回归模型分析3/4级不良事件对QoL的影响，以探究影响QoL的最重要因素。应用生存质量调整的无疾病或毒性症状时间（Q-TWiST）分析来描述治疗结果。根据患者健康状态，将生存时间分为三个阶段：疾病进展前无毒性反应的阶段，疾病进展前存在毒性反应的阶段和疾病进展至死亡的阶段。
研究结果：成年患者治疗前、治疗中和治疗后的EORTCQLQ-C30以及所有具体功能评分均无显著性差异，且差值均未超过预设的临床重要差异最小值——10分（P=0.14，最大差值4.9分）。在治疗过程中可以观察到QoL有改善的趋势，患者肿瘤负荷也有所减轻，但肿瘤进展后，QoL有恶化的趋势。PedsQL?3.0癌症模块评分的组内相关系数（ICC）反映了儿童自报告与父母代理人报告之间有非常好的一致性（0.-0.）。与成年人类似，我们在治疗过程中没有发现除疾病进展外的生活质量恶化。在描述性分量表中也未发现明显的症状恶化。最常见的不良事件为中性粒细胞减少症（12.08%）、白细胞减少症（16.61%）、贫血（12.72%）和腹泻（4.93%），其中我们发现成人白细胞减少症可能会使GHS恶化（p=0.），躯体机能（p=0.）和腹泻可能会损害认知功能（p=0.），而儿童腹泻会降低疼痛和伤害评分（p=0.），影响身体外观（p=0.），此外，白细胞减少症会增加焦虑（p=0.）。试验分析结果显示，疾病进展前未出现毒性反应的中位时间为0.73（IQR，0-1.57）个月，疾病进展前有毒性反应的中位时间为3.9（IQR，2.3-6.1）个月。
研究结论：对于应用安罗替尼联合伊立替康治疗的晚期EWS患者，QoL改善趋势与高ORR一致。在该研究中，我们观察到的对患者QoL未造成损害的PFS是非常有意义的结果。安罗替尼和伊立替康的毒性特点在患者自述症状中有所体现，但药物毒性并未使整个治疗过程的评分明显下降。
图1成人的GHS评分变化（EORTCQLQ-C30）
图2儿童和青少年的GHS评分变化（PedsQL?3.0癌症模块）
图3所有患者的OS，PFS和TWiST。曲线间的区域显示了经Q-TWiST分析后三种不同健康状态的时间
表1疗效评估
图4成人QoL（EORTCQLQ-30）动态变化
图5儿童QoL（PedsQL?3.0肿瘤模块）动态变化
4安罗替尼治疗高预后风险的甲状腺髓样癌患者：基于ALTER研究的亚组分析
入选形式：壁报
第一作者：医院高明
通讯作者：医院高明
安罗替尼是一种多靶点TKI，在一项针对甲状腺髓样癌（MTC）的临床试验（NCT）中，与安慰剂组相比，接受安罗替尼治疗的患者PFS延长至近2倍。肿瘤进展、高龄或骨转移通常被认为是甲状腺髓样癌的不良预后危险因素。ALTER研究纳入了较高比例具有这些危险因素的患者，本项亚组分析旨在分析安罗替尼对这部分患者的治疗结局。
研究方法：ALTER是一项随机、安慰剂对照、IIb期试验，主要研究终点为PFS。本项亚组分析纳入标准为，在入组前1年内出现疾病进展（依据病史或影像学检查确诊）或高龄（≥50岁）或被诊断为骨转移的患者。对安罗替尼组和安慰剂对照组患者的疗效和安全性进行了评估和对比分析。
研究结果：研究共纳入91例患者，随机接受安罗替尼（62例）或安慰剂（29例）治疗，两组患者的中位PFS分别为20.67个月和11.07个月（P=0.），安罗替尼组的ORR为48.39%。亚组分析具体结果见下表（表1，2）。在安慰剂组中具有高预后风险的患者其中位PFS较短。与安慰剂组相比，接受安罗替尼治疗的所有亚组患者的PFS均有显著改善（P0.05），死亡风险也有所降低，但无统计学意义，这可能是由于缺乏足够的随访时间和终点事件所致。
研究结论：ALTER研究表明，具有高预后风险（近期肿瘤进展、高龄或骨转移）的MTC患者可以通过安罗替尼治疗获益。
表1不同高危因素患者的PFS
表2不同高危因素患者的OS及ORR
目前靶向治疗仍是肉瘤及头颈部肿瘤的重要治疗手段。在肿瘤治疗提倡MDT的背景下，安罗替尼联合化疗方案取得了可观的研究成果。令人眼前一亮的是，安罗替尼单药在甲状腺癌和鼻咽癌中疗效肯定且安全性可控，展现了其抗肿瘤作用的坚实基础和良好的应用前景。希望安罗替尼能一路高歌猛进，实现自我突破，让患者从中获得更佳的生存获益。
关于安罗替尼：
作为正大天晴药业集团自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，安罗替尼能够强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR及c-Kit等多个血管生成相关激酶及肿瘤生长相关激酶的活性从而达到抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞生长的作用。
自问世至今，安罗替尼在肺癌、软组织肉瘤、肾细胞癌和食管鳞癌等多个瘤种进行了积极探索，在多个瘤种的临床研究多次问鼎ASCO、WCLC、ESMO、ASCO-GI等国际权威会议，已发表口头报告、壁报展示及SCI文章多篇，其中非小细胞肺癌ALTER临床研究更是问鼎世界顶级杂志JAMAOncology。
编辑整理：中国医学论坛报可颂
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